프로테올리시스 타겟팅 키메라(PROTAC) 기반 신약 개발과 응용 가능성

1. PROTAC 기술 개요: 새로운 신약 개발의 패러다임

1) PROTAC이란 무엇인가?
프로테올리시스 타겟팅 키메라(PROTAC, Proteolysis Targeting Chimeras)는 기존의 저분자 화합물 기반 신약과는 다른 기전으로 작용하는 혁신적인 신약 개발 기술입니다. PROTAC은 단백질 분해 시스템을 활용하여 특정 질병 관련 단백질을 선택적으로 제거하는 방식으로 작용합니다.

기존 저분자 화합물 기반의 치료제는 질병을 유발하는 단백질의 활성을 억제하는 방식으로 치료 효과를 나타내지만, PROTAC은 단순한 억제 작용이 아니라 해당 단백질 자체를 분해하여 제거하는 것이 핵심적인 차이점입니다.

2) PROTAC의 구조와 작용 기전
PROTAC은 크게 두 가지 주요 부분으로 구성됩니다.

• 리간드 A: 표적 단백질에 결합하는 부분
• 리간드 B: 세포 내 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 활성화하는 E3 리가제(E3 ligase)와 결합하는 부분
  이 두 리간드는 링커(Linker)로 연결되어 있으며, PROTAC 분자가 표적 단백질과 E3 리가제를 동시에 결합시키면 표적 단백질이 유비퀴틴화(ubiquitination) 과정을 거쳐 프로테아좀(Proteasome)에 의해 분해됩니다.

이러한 작용 기전을 통해 PROTAC은 기존의 약물들이 접근하기 어려운 저항성 단백질(Undruggable Proteins)까지 타겟할 수 있어 새로운 치료 기회를 제공합니다.

프로테올리시스 타겟팅 키메라(PROTAC) 기반 신약 개발과 응용 가능성

2. PROTAC 기술의 장점과 기존 치료제와의 차별점

1) 기존 저분자 화합물과 비교한 PROTAC의 강점

• 비가역적(irreversible) 단백질 제거
  → 기존 약물은 단백질의 활성을 억제하는 방식이지만, PROTAC은 표적 단백질을 완전히 제거하므로 약효 지속성이 높습니다.
• 저항성(Resistance) 극복
  → 기존 치료제에 내성이 생긴 환자에서도 PROTAC 기술을 적용하면 새로운 치료 효과를 기대할 수 있습니다.
• 저용량으로도 강력한 치료 효과
  → PROTAC은 한 번 결합한 후에도 지속적으로 단백질 분해 과정을 유도할 수 있어, 기존 약물보다 적은 용량으로도 높은 효능을 발휘합니다.
• 'Undruggable' 단백질 표적 가능
  → 기존 약물이 접근할 수 없었던 단백질들도 PROTAC을 활용하면 효과적으로 제거할 수 있습니다.

2) 기존 기술과의 차별화 비교 (표)

비교 항목                                기존 저분자 화합물                                                    단백질 분해제(PROTAC)

작용 기전	효소 활성 억제	표적 단백질 제거
지속성	투약 시에만 효과	단백질 분해 후 지속 효과
내성 발생 가능성	높음	낮음 (단백질 자체 제거)
약물 용량	비교적 고용량 필요	저용량으로도 효과 유지
적용 가능성	제한적 (단백질 활성이 있어야 함)	다양한 단백질 타겟 가능

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3. PROTAC 기반 신약 개발 현황과 적용 사례

PROTAC 기술은 다양한 질병 치료에 적용될 수 있으며, 현재 암, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환 등의 분야에서 활발한 연구가 진행되고 있습니다.

1) 암 치료에서의 PROTAC 활용
암세포에서 과발현되는 특정 단백질을 분해하는 PROTAC 기술이 여러 제약회사에서 연구 개발되고 있습니다.

• ARV-110 (Arvinas社)
  → 안드로겐 수용체(AR, Androgen Receptor)를 표적하는 PROTAC으로 전립선암 치료제로 개발 중
• ARV-471 (Arvinas & Pfizer 공동 개발)
  → 유방암 치료를 위한 에스트로겐 수용체(ER) 타겟 PROTAC

2) 신경퇴행성 질환에서의 PROTAC 적용

• 파킨슨병과 알츠하이머병
  → α-시뉴클레인(α-Synuclein), 타우(Tau) 단백질 분해를 통한 신경 보호 효과 연구 진행 중

3) 염증 및 자가면역 질환 치료제 개발

• 면역세포 활성 단백질을 제거하는 PROTAC 연구 진행

 

4. 글로벌 제약사들의 PROTAC 기술 연구 및 경쟁 현황

PROTAC 기술의 혁신성이 주목받으며 글로벌 제약사들이 경쟁적으로 연구 개발을 진행하고 있습니다.

회사명                                               주요 연구 분야                                    개발 중인 PROTAC 후보물질

Arvinas	항암제, 자가면역질환	ARV-110, ARV-471
Pfizer	암 치료	Arvinas와 공동 개발
Genentech	단백질 분해 치료제	항암제 관련 연구 진행
Bristol-Myers Squibb	혈액암, 고형암	Cereblon 기반 PROTAC 연구

한국에서도 한미약품, LG화학, 유한양행 등이 PROTAC 기술을 활용한 신약 개발에 관심을 보이고 있으며, 글로벌 제약사와의 협업도 기대됩니다.

5. PROTAC 기술이 제약 산업에 미치는 영향과 미래 전망

PROTAC 기반 치료제는 기존 저분자 화합물이나 항체 치료제가 해결하지 못했던 난제를 해결할 가능성이 높습니다. 하지만 아직 초기 단계이기 때문에 해결해야 할 과제들도 많습니다.

1) PROTAC의 도전 과제

• 생체 이용률(Bioavailability) 문제
  → PROTAC 분자는 크기가 크기 때문에 경구 투여가 어렵고, 주사제 형태로 개발되는 경우가 많음
• 특이성(Specificity) 확보
  → 표적 단백질만 선택적으로 분해하도록 정밀한 설계 필요
• E3 리가제 선택 문제
  → 특정 단백질 분해를 위해 적절한 E3 리가제를 찾는 것이 연구의 핵심

2) PROTAC 기술의 향후 발전 방향

• 경구 투여 가능한 PROTAC 개발
• 표적 단백질 선택성을 더욱 정밀하게 조절할 수 있는 신기술 적용
• 다양한 질병 치료로의 확대 (면역질환, 감염질환 등)

6. 결론: PROTAC, 차세대 혁신 신약으로의 가능성

PROTAC 기술은 기존 신약 개발의 패러다임을 변화시킬 수 있는 획기적인 접근 방식입니다. 특히 기존 약물 저항성을 극복하고, ‘치료 불가능한 단백질’을 타겟할 수 있다는 점에서 큰 기대를 받고 있습니다.

현재는 주로 암 치료제 개발이 활발하지만, 향후에는 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환까지 확장될 것으로 보입니다. PROTAC 기반 치료제는 미래 제약 산업의 중요한 혁신 기술이 될 것이며, 글로벌 및 국내 제약 기업들의 연구가 더욱 활발해질 것으로 기대됩니다.